Диагностика гемофилии

Диагностика заболевания начинается со сбора личного и семейного анамнеза, а также выявления признаков геморрагического синдрома.

Скрининговые лабораторные исследования

При выполнении скрининга используются такие тесты, как подсчет тромбоцитов, время кровотечения (напр. по Ivy), ПВ, АЧТВ, концентрация фибриногена. Необходимо учесть, что при легких формах гемофилии в результатах скрининговых тестов может не обнаружиться значимых изменений, даже при наличии клинической симптоматики. Для данной группы пациентов показано количественное определение активности факторов свертывания.

При удлинении времени свертывания назначаются корректировочные тесты (микс тесты, тесты смешивания) для дифференцировки истинной гемофилии от влияния ингибитора.

¹ АЧТВ удлинено в отдельных случаях, степень удлинения зависит от выраженности дефицита и от чувствительности реагента к фактору VIII/ IX.

² При смешивании равных объемов плазмы пациента и пула нормальной плазмы удлинение АЧТВ может быть скорректировано.

Специализированные тесты

• Для постановки диагноза и определения тяжести заболевания измеряется активность фактора VIII или IX. Данное исследование может быть выполнено для серии разведений плазмы с целью исключения интерференции со стороны циркулирующих волчаночных антикоагулянтов. Уровни активности других факторов свертывания (ф. IX, VIII, XI и XII), дефицит которых может привести к изолированному удлинению АЧТВ, остаются в пределах референсных значений.
• Уровень фактора Виллебранда (ристоцетин-кофакторная активность/ VWF:Ag) в пределах референсных значений.

Дифференциальная диагностика

Для постановки корректного диагноза важно учитывать возможность наличия других заболеваний, связанных с дефицитом факторов свертывания. Дифференциальная диагностика состоит в исключении других причин геморрагического синдрома и удлинения АЧТВ.

Редко встречающиеся дефициты факторов свертывания

Комбинированный дефицит ф.VIII и ф.V является редкой патологией (один случай на 1 000 000), однако его фактическая распространенность гораздо выше, чем теоретическая. Данное нарушение вызвано мутацией в генах [чаще ERGIC (также известный как LMAN1), реже MCFD2], кодирующих транспортные белки, которые участвуют во внутриклеточном транспорте факторов VIII и V, и обычно приводит к умеренному снижению факторов VIII и V (от 5 до 20%).

Лабораторная диагностика основывается на одновременном выявлении удлинения времени свертывания в тестах АЧТВ и ПВ с дальнейшим определением активности ф.V. Рекомендуется определять уровень активности ф.VIII минимум один раз у всех пациентов с выявленным дефицитом ф.V, чтобы не пропустить данную патологию.

Антитела к факторам свертывания

Появление ингибиторов нередко наблюдается у пациентов, получающих заместительную терапию факторами свертывания. Наличие ингибиторов следует предполагать у пациентов с низкой эффективностью использования заместительной терапии.

Приобретенная гемофилия связана с присутствием антител к фактору  у пациентов, не имеющих мутантного гена гемофилии. Это редкое заболевание может возникнуть, в частности, у женщин во время беременности, у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, а также у пожилых пациентов. Наиболее частым клиническим проявлением являются выраженные гематомы.

Наличие ингибиторов к факторам свертывания крови должно быть подтверждено лабораторными исследованиями.

Определить наличие ингибиторов в плазме крови можно на основании теста смешивания.

Тест смешивания:

1. Определение АЧТВ в плазме пациента (удлинение АЧТВ)
2. Определение АЧТВ в смеси плазмы пациента и пулированной плазмы (1:1)

Наличие или отсутствие коррекции АЧТВ в тесте смешивания определяют при расчете индекса Рознера (RI) по формуле: RI = [(b - c) / a] х 100 где a, b, c являются значениями времени  свертывания плазмы пациента, смеси и нормальной плазмы соответственно. Время свертывания в тесте АЧТВ считается скорректированным, если RI меньше 12%.  RI больше 15% означает отсутствие коррекции. Значения 12 - 15% являются «серой зоной».

• если в смеси наблюдается коррекция АЧТВ - ингибитор отсутствует, наблюдается дефицит фактора/ов свертывания
• если в смеси наблюдается отсутствие коррекции АЧТВ - в плазме присутствует ингибитор фактора/ов свертывания.

Диагностика специфических ингибиторов факторов свертывания включает определение АЧТВ методом Bethesda или Nijmegen. 

Тип 2N болезни Виллебранда

• Заболевание характеризуется наличием нескольких подтипов VWF со сниженной аффинностью к фактору VIII. Наблюдается низкий уровень активности фактора VIII на фоне нормальных значений VWF. Дифференциальный диагноз с гемофилией включает в себя определение афинности VWF к ф.VIII.
• Другие формы болезни Виллебранда при которых активность фактора VIII снижается в зависимости от уровня VWF .

Дефицит витамина К

В связи с тем, что ф.IX является витамин К-зависимым фактором свертывания, наблюдается снижение его уровня при дефиците витамина К или назначении АВК препаратов. При данной патологии наблюдается комбинированное снижение витамин-К зависимых компонентов свертывания (ф. X, IX, VII, II, а также протеинов С и S).

Литература:

- World Federation of Hemophilia - руководство по лечению гемофилии (2-е издание), 2012

- «Что такое ингибиторы?» World Federation of Hemophilia, 2010